Выключение трех ферментов спасло нейроны от смерти

Подавление активности ферментов подсемейства GCK-IV препятствует клеточной смерти, а также способствует восстановлению отростков нейронов — говорится в исследовании, опубликованном в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. Биологи также нашли связь между активностью этих ферментов и сигнальным путем, который вызывает клеточную гибель. Такой подход может помочь в поисках эффективной терапии нейродегенеративных заболеваний.

Повреждение длинных отростков нейронов (аксонов) и вызванная этим клеточная смерть связаны со многими нейродегенеративными заболеваниями, в том числе с болезнью Альцгеймера и глаукомой. Ключевую роль в гибели нейронов при этих недугах выполняет клеточный ответ на повреждения — сигнальный путь двойной лейциновой застежки. При повреждениях отростков нейронов активируется киназа двойной лейциновой застежки (DLK), модифицирует саму застежку и запускает каскад реакций других ферментов. При этом в периферической нервной системе это часто вызывает восстановление отростков нейронов, а вот в центральной — ведет к гибели клеток, из-за чего и развивается болезнь.

Из-за участия этого сигнального пути сразу в двух процессах: гибели клеток в мозге и регенерации их отростков в периферии, подавление DLK в качестве терапии работает плохо. Клетки мозга действительно перестают умирать, однако аксоны не могут восстанавливаться в других частях нервной системы, поэтому до сих пор эффективного подхода к терапии нейродегенеративных заболеваний через подавление работы ферментов клеточной гибели не было.

Исследователи под руководством Амита Пателя (Amit K. Patel) из Калифорнийского университета в Сан-Диего нашли способ спасти нейроны от смерти, не теряя их способности к восстановлению аксонов. Они выявили малые молекулы в нейронах, которые способствовали и выживанию клеток, и росту аксонов. Для этого авторы провели две серии экспериментов, в которых смоделировали повреждение аксонов и клеточную смерть в лабораторных культурах нейронов сетчатки. После чего биологи определили ферменты, которые были наиболее активны в клетках с успешной выживаемостью и восстановлением отростков. В обеих группах ими оказались три киназы: MINK1, MAP4K4 и TNIK, которые объединены в подсемейство GCK-IV.

После этого ученые проверили способность клеток выживать без всех трех киназ: они нарушили их гены у мышей при помощи геномного редактирования, после чего обработали клетки разными ядами и измерили количество белка-маркера выживаемости в нервных клетках сетчатки. Оказалось, что количество маркера после повреждения оптического нерва и, как следствие, выживаемость клеток значительно возросли у мышей без киназ (p < 0,05), что сравнимо с эффектом от выключения DLK. А вот удаление ферментов по одиночке такого результата не показало.

Добавить комментарий

*

четырнадцать − три =